王红霞：追捕最危险的癌细胞与分子信号

编者按

“中国青年女科学家奖”是欧莱雅和联合国教科文组织“为投身于科学的女性”计划在中国的发展和延伸，由中华全国妇女联合会、中国科学技术协会、中国联合国教科文组织全国委员会以及欧莱雅中国于2004年联合设立，已成为专门面向广大女科技工作者的全国性奖项。截止第19届，共有204位女科学家脱颖而出，她们弘扬科学家精神，矢志科技报国。女科学家，一代耀一代。

果壳采访了第十九届“中国青年女科学家奖”的部分获奖女科学家，让我们一起听听她们与科学的故事。

被采访者：

王红霞 复旦大学附属肿瘤医院/肿瘤学

复旦大学与上海交通大学特聘教授，王红霞

初见王红霞，你立刻会觉得这是一个直率、坚韧且有热情的人。她眉眼弯弯，爱笑，说话不疾不徐，讲起自己的研究时目光熠熠闪亮，还乐于分享，乐于说到她的学生。

复旦大学与上海交通大学特聘教授，博士生导师，国家杰出青年基金获得者，全国巾帼建兵标兵，中国抗癌协会肿瘤异质性与个体化治疗专委会主委……除去这标志她科学家身份的一连串头衔，她还是复旦大学附属肿瘤医院大内科主任，一名临床医生。

捡起那颗神秘的糖果

“我学医是很偶然的，有极大的偶然性。”聊起自己与医学的相遇，王红霞说，就像旅途中碰巧捡到了一颗包着漂亮糖纸的糖果。一开始，她并不知道它是什么味道，只是有点好奇。“我家里没有人做过医生，高中时期我对医学一无所知，对于基本的脏器结构在人体中的位置都不知道，只觉得医生这个职业很崇高，医院是个神秘的地方。”

凭着对医生这个职业朦胧的印象，又恰逢填报志愿时目睹邻居得了重病，王红霞感到自己家里“缺一位医生”，便在第一志愿上填报了医学院，并顺利被录取。

时值世纪之交，中国肿瘤学科刚刚起步，医学院里没有专门的肿瘤学课程，大多数综合医院里也还未设立专门的肿瘤专科。本科毕业后，进入医院住院医师规培的王红霞轮岗到了肿瘤科，对这个新生科室的印象是“充满活力”、“前景无限”。相较于呼吸科、消化科等体系早已完善的传统临床科室，她更喜欢这里充满的未知和挑战。

“它（肿瘤科）像是一块没有开垦的土地，”讲起这段经历，她好像一下子就跟2000年还是住规培医生的自己共情了，“我当时就觉得，在这里我有很多事可以做。”为期三年的规培结束后，她准备报考研究生，并选择了肿瘤学方向，之后进一步确定将乳腺癌作为研究课题。

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，历史上最早的医学著作《艾德温‧史密斯纸草文稿》（公元前3000-前1500）就描述过乳腺病变的案例。千百年来，它给女性带来的困扰，促使一代代医生不断地去改进对它的治疗。进入新千年，乳腺癌的发病率居高不下，更是引起了整个社会的关注。

事实上，再过20年，到了2020年，根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）数据，它已经成为全球发病率最高的癌症， 而这一年中国乳腺癌新发 41.6 万例，在女性群体中发病率已超越肺癌登顶首位，同时中国女性乳腺癌发病数也在全球居首位。

我要把这块骨头啃下来

作为硕士生在中科院上海药物研究所学习阶段，王红霞就遇到了很多临床医生都会遇到的共同问题——不会做实验。由于天天跟患者打交道，满肚子的临床思维，没有系统地学过生物学，很多基础生物理论与技术不熟悉，无法开展深入系统的课题研究。很多临床同道都是在这第一关就高山仰止、望而却步了。

面对这一困境，她决定自己从生物学基本理论与技术开始自学，通过向实验室和研究所朋友请教，从头回炉再造，学着去做科研。为了进一步开拓视野，博士期间，她又去美国的西奈山医学院和纽约斯隆-凯特琳癌症纪念中心访学研修，接触到了一些实验室方法。科学的视野一打开，王红霞发现，作为一名临床医生，需要用科研去解答的问题实在是太多了。

乳腺癌5年生存率可以达到90%以上，在很多人看来，它并不是难治的癌种。事实上，仍有一些临床难题困扰着肿瘤科医生和研究者们。比如，乳腺癌复发转移的患者预后是很差的，5年生存率不足25%。

此外，癌细胞的异质性也是乳腺癌研究中面临的重要课题。何为异质性？简单来说，乳腺是由不同类型的细胞亚群组成的，这些细胞具有不同的表型，即“异质性”。乳腺癌细胞的异质性个体差异非常大，每个患者都不同。

王红霞想要搞清楚：到底是什么因素导致不同个体的癌症复发和癌症转移情况不同？患者癌症复发以后，同样的治疗方案为什么对一位患者有效，对另一位患者却无效？“这些问题给临床提出了很高的要求，我们不能简单说患者来了就都用一种方法治，我要学会判断怎么治。这个判断是什么我现在不知道，所以就要来研究。”

王红霞和同事在科研中

要回答这些问题，就要有科研思维和一支创新研究团队。为了找到自己想要的答案，她也尝试过其他一些办法，比如招一名技术员来对付一些实验室工作。不过很快，她发现，把临床问题全部抛给技术员这条路走不通，由于水平有限，对方很难按照团队要求做出高质量、有创新性的研究。“慢慢地我觉得不能将这些事都托付给技术员，还是自己要懂，同时要有一支团队跟着自己一起做。如果临床医生不做研究的话，就永远回答不了这些问题。如果自己不懂的话，就永远也带领不好团队开展科研攻关。我要把这块骨头给啃下来。”

将思维模式从临床医生转换为科研人员的过程并不容易，要会提出科学问题、管理项目，申请课题，发表论文和培养学生。“从培养学生上，我挖到了自己的第一桶金。”王红霞笑道。2014年她招收了自己第一个研究生，“想把她带好，带出来”。带着这个朴实的想法，她带着学生一起画技术路线图，一起做实验，一起读一篇篇文献。遇到不懂的问题，她自己先去学习；面对专业性特别强的知识，她掰开了揉碎了去请教身边做基础研究的朋友，自己搞明白，再回过头教给学生。

带学生的过程，让王红霞自己也获得了成长

他们共同做出的成果2018年投稿发表在Nature Communication，这项工作发现了乳腺癌患者治疗抵抗和不良预后的其中一位“幕后黑手”——TSPAN8蛋白，揭示了TSPAN8蛋白在促进肿瘤复发转移与耐药上的作用机制。回顾这段经历时，她觉得：“这是我迈入科研门槛特别有成就感的事儿！我很开心，从最初的痛苦科研到兴趣科研的转变，我觉得我带这个学生，应该还是比较成功的。”而这个带学生的过程，也是一点点把研究体系和团队搭建起来的过程。这种“执着”的韧劲支持了这个小的研究团队不断发展壮大，吸纳进越来越多的研究生、博后、研究助理、副研究员……

尽管起步晚，是“半道”做起了科研，但王红霞后来也慢慢意识到，自己居然还有特别的优势。比如，在研究TSPAN8蛋白的过程中，她的团队发现这是一个跨膜蛋白，就是说它能进入到细胞核中去。如果是受过系统生物学训练的人，第一时间就会说这种现象不可能发生，然而没有被一些所谓规则束缚的她，则敢于去提很多“匪夷所思”的问题。

“当时也是在组会时跟我的研究生提出来的，我说文献都认为它只是定位在膜上，你去做一下细胞核里面到底有没有，然后他就去做了，过了几个礼拜，他跑来说细胞核里面有，我说你再换个方法验证一下，这又换了几个方法，发现它真的是在里面。”

2021年6月，他们在Cell Research发表文章，指出这个现象，并且揭示了TSPAN8蛋白在细胞核里会调控基因的转入，促进肿瘤细胞恶性程度的进一步提高。

科研与临床缺一不可

在王红霞看来，科研和临床是相辅相成的关系：临床指导科研方向，科研面向临床问题。

每周，她都要安排1-2次查房，环抱着一叠病史和检查报告，温声询问病患的情况。查房，不仅为了能了解患者病情变化、及时制定和调整精准的治疗方案，还可以通过每一例患者的病情和目前诊治存在的问题，寻找乳腺癌研究的下一个课题。

查房中的王红霞

“临床上没有答案的东西太多了。医学是一门仍在探索的科学。临床中的好多问题都可以做研究，查房时我会把一位病人作为案例，什么是知道的，什么是不知道的，可以提出很多问题。我们要学会把这些临床问题转化成科学问题。只有这样，科学才能贴近临床，临床诊治才能不断进步。”

她的团队中大约一半人有志成为临床医生，一半人将继续从事基础研究。团队的研究方向，也一直紧贴临床患者的预后表现、癌症复发、癌症转移等具体的问题。“一定要打通临床跟基础研究的关键环节。我觉得我接下来的一个重点，就是希望我们科研做的一些东西能再回到临床当中，解决一些实际需求。”

“最初我们做肿瘤干细胞，初衷很简单，这些细胞好比肿瘤复发转移的种子，同时跟肿瘤患者的耐药是有关的。它们有哪些分子特点？如何把它们鉴定出来？如何靶向它们改进临床诊疗？后来我们发现，光做肿瘤细胞是不够的，还是解决不了临床的很多问题。肿瘤生长所依赖的环境对肿瘤的发生、变化、转移都有至关重要的影响。”对于癌症转移，王红霞做了个形象的比喻：肿瘤细胞就好像种子，它会从原发器官中出来，去寻找适合它的土壤，哪些土壤满足种子的生长条件？“种子”扎根新“土壤”时，“土壤”和周围的微环境又经历了哪些变化？为了回答这些新问题，团队又拓展到了肿瘤微环境的研究。

“最近几年除了研究这些问题，我们也在做一些液体活检研究。因为肿瘤复发转移时，癌细胞必须在血液中循环，我们得知道癌细胞在血液中经历了哪些事情，所以就来做循环肿瘤细胞。做了循环肿瘤细胞之后，我们发现其实不单单是肿瘤细胞的问题，所以又开始研究血液中的信号分子和小分子代谢产物……”从一些简单的临床发现，他们能拓展出很多个有待研究的课题。

多年养成的习惯，王红霞现在每天的时间表是这样的：工作时间里临床与科室团队管理工作；休息时，与团队成员讨论课题、开组会，跟进项目进展；每周1-2次也会抽空运动：跑步，跟着APP课程做瑜伽；临睡前，她会读历史类的书籍—从前看纸质书，有点老花眼后便用kindle。

生活中的王红霞，喜欢做做瑜伽、看看历史书

不过，自始至终，读文献学习还是她的心头好：“周末不读文献我就感觉不舒服，好像时间都被浪费了一样。”一杯咖啡，或一杯茶，空闲时她喜欢躲在办公室里或咖啡馆里，看文献学习。“其实我现在特别享受，把科研当做自己的兴趣，蛮开心能研究这些东西，从中能体会到很多乐趣。”

我比较轴，不轴不行

王红霞把自己能一直从事乳腺癌研究归结为一种“幸运”，而事实上这不单单是幸运，更是她主动的选择。

肿瘤学是一门非常庞大的学科，学科进展十分迅速。其中，乳腺癌研究更是竞争激烈：作为全球范围内的大癌种，很多新发现、新技术或新药物，最开始都是先在乳腺癌中做出成果的。过去，这种疾病在西方国家高发，国外临床经验和技术已经积累多年；近十几年，它在中国的发病率也逐年提高，因此国内的研究也飞速向前。“乳腺癌一直属于最前沿的领域。所以你可以想象，对它的研究‘卷’得有多厉害。”

曾经，熟悉肿瘤领域现状的朋友和同门劝过王红霞换一个赛道，在竞争如此激烈的情况下，个体很难出头。但她不想妥协，想再往前走一步。

这些年来，王红霞组建了一支三十多人的临床+科研团队

身处热门领域，在与国际同行的竞速中经常会觉得自己在跟跑。“做研究我肯定希望自己能够领跑，想要站在领域最前面。”乳腺癌研究压力之大可想而知，但她选择一往无前地去做，去闯。从开始读研究生至今，二十年过去了，她依然在肿瘤科，还在做乳腺癌。

“我是有点‘轴’的人，我觉得我如果不是那么‘轴’的话，可能老早就改行了，就不研究乳腺癌了。”“轴”这个字在其他语境里可能意味着不变通，但在王红霞这里，“做科研不‘轴’一点不行的。”相比聪明、智商高，她更看重坚持、坚韧。这个理念在她为团队挑选研究生和博士生时也有所体现。

“现在很多年轻人不断在换方向，他可能觉得这条路有点难，老是想什么东西是最有利的，什么东西是最容易的，什么东西是有捷径的。但我觉得没有什么捷径好走，除非你选的东西跟历史的发展轨迹相悖，否则的话，只要坚持来做，总有一天会做出特别有意义的事情。”

继续深耕乳腺癌与肿瘤复发转移领域，王红霞所率领的团队立足于临床开展基础研究，同时也在探索精准分子诊断、分子分型治疗、用药监测、抗肿瘤新药临床试验、生物免疫治疗……“还有好多事情可以干，根本干不过来。”

采访：小庄

撰文：何婧雯

编辑：小庄

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