美国“仙丹”诞生记：研发人员以身试药，李嘉诚曾投资（图）

今年年初，潘石屹发了一条微博：“我从来不相信保健品。但一个月前，麻省理工学院一位教授给我推荐了一款他们学校研究出来的‘长生仙丹’，还没有上市。我问他吃了后什么感觉，他说，吃了后指甲长得快了。我吃了近一个月，没有什么反应，发现自己指甲也长得很快。”潘石屹最近其他微博的评论数大多只有100多条，而这条微博却收获了732条评论与1093个赞。

他的这条微博配图是美国Elysium公司生产的名为BASIS的保健品，其主要成分是NR（烟酰胺核糖）和从蓝莓中提取的紫檀茋。与它属于同类的，还有主要成分为NMN（烟酰胺单核苷酸）的产品，最近也开始在国内走红。“听说包括李嘉诚在内的各种高管富豪都在服用，一年服用的价格是157万人民币？”一位网友在网上如此咨询。

京东上显示，某款产自日本的该类产品根据剂量不同，价格从2899元到20999元不等。一家淘宝店在商品介绍里还直接放出了一张茅台前董事长季克良成为该公司高级顾问的照片，图片下方写着“季克良显示分享服用基因港NMN后的体验表示头发开始变黑了，睡眠也变好了”。

与权健、脑白金等国产土味保健品不同，NR与NMN出身海外名门，有美国哈佛大学医学院、华盛顿大学等世界一流科研机构的基础研究成果背书，在国内一众自媒体的文章里，被称为能修复DNA、让人活到150岁的长生不老神药。长生不老是千百年来人类的最大执念，是从普通百姓到亿万富豪争相求解的终极密码。如今，“仙丹”在手，真能长生不老？

“仙丹”诞生记

NR与NMN两类产品作用原理类似，都可以增加体内NAD（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）的合成，从而起到抗衰老的效果。它们的面世，要从二十多年前说起。

1993年，澳大利亚新南威尔士大学的在读博士生大卫·辛克莱，遇到了来校授课的美国麻省理工学院分子生物学家伦纳德·加伦特。那时，大多数人还认为衰老是个复杂、不可逆转的过程。加伦特在着手研究影响酵母（一种真菌）寿命长短的基因，从分子与基因层面研究生物体寿命，在当时相当新潮和非主流。辛克莱被加伦特的想法所吸引，决定加入其中。

1996年前后，辛克莱来到加伦特的实验室做博士后。其间，他和导师一起发现了一种能延缓酵母衰老的明星物质——长寿基因蛋白Sirt2。几乎同时，实验室的其他小伙伴也有了另一个重大突破：Sirt2可能和食物代谢过程中的一个关键分子NAD有关。NAD又称辅酶1，在中学生物课本中很常见，是参与能量代谢的重要辅助工具。

研究人员推断，食物充足时，NAD忙于葡萄糖代谢，Sirt2只能处于被动模式，而当热量供给度低时，就有足量NAD激活Sirt2，Sir2又能使细胞活动中暂不需要的基因保持沉默。这意味着，机体在食物稀缺时降低能耗，能生存更久。这和1930年代形成的热量限制能延长生物体寿命的理论保持一致。2000年，加伦特将这一发现发在了《自然》杂志上。

但仅仅能延长酵母的寿命是不够的，研究人员更关心的是，其他生物体中是否也存在这样的机制，还有什么物质可以激活Sirt2？2003年，已在哈佛大学任职的辛克莱从红酒中提取出一种名为白藜芦醇的多酚类化合物，经过验证，不仅激活了酵母体内Sirt2，还能作用于线虫、果蝇体中Sirt1，延长其寿命。辛克莱称之为“你能找到的最不可思议的分子”。在生命体中发现的Sirt2的同源蛋白质统称为Sirtuins家族。哺乳动物的Sirtuins家族有7个成员（Sirt1~Sirt7），其中Sirt1与Sirt2同源性最高，受到最多关注。

但也在这一年，辛克莱和加伦特的理论也遭到挑战。据《麻省理工科技评论》报道，挑战来自加伦特曾经的两名学生。两人质疑加伦特热量限制激活Sirt2的假设，声称至少在酵母中，即使没有Sirt2，热量限制依然可以发挥抗衰老作用。之后，更直接的矛头指向辛克莱, 怀疑其用白藜芦醇来模拟热量限制的有效性。

但这并没有影响辛克莱前行的步伐。为进一步探究白藜芦醇的药用价值，辛克莱与人联合成立了一家名为Sirtris的公司。2008年，公司被国际制药巨头葛兰素史克以7.2亿美元收购。但到了2010年，由于临床试验中出现的副作用，葛兰素史克终止了白藜芦醇的研究项目。

哈佛大学医学院教授大卫·辛克莱。 图/UNSW

辛克莱与加伦特也有分歧。据2004年《科学》上一篇题为《衰老研究大家庭的不和》的文章披露，在2002年纽约冷泉港的一次会议中，关于热量限制如何使Sirt2更活跃，二人起了争执，并在之后还互发论文回击对方。在商业上，早在辛克莱建立Sirtris公司之前，加伦特就成立了一家名为Elixir的制药公司。他曾邀请辛克莱入伙，但对方拒绝了。对此，辛克莱称，“他们（加伦特公司）在和我们做一样的事情，这是一场竞赛”。

在对白藜芦醇研究后，辛克莱开始找寻有更大能力激活Sirtuins的物质，他把研究重点放在了提升体内NAD水平上。据其研究，生物体内NAD随年龄增大而减少。2013年，他在《细胞》上发文称，一种名为NMN的物质可以转化为体内NAD。NMN在人体与日常食物中都有，比如在毛豆和西兰花中，每100g至多含1mg左右。他发现，用NMN提升NAD一周后，22个月大的小鼠（相当于人类60岁）和之前判若两鼠，与6个月大的小鼠（相当于人类20岁）在线粒体稳态、肌肉健康等关键指标上有着相似水平。辛克莱称，白藜芦醇只能激活Sirt1,而NAD能让Sirtuins整个家族火力全开。

2017年，他在《科学》上发表的又一项研究证实，通过补充NMN，能使年长小鼠细胞修复DNA损伤的能力提高。2018年3月，辛克莱小组又有了惊人发现：20个月大的小鼠服用两个月NMN后，与空白对照组相比，运动耐力提高了56％到80％。32个月大的小鼠，吃一个月NMN后，跑行时间和距离增加了1.6倍。用了NMN后，年长小鼠毛细血管密度、血流速度和年轻小鼠相似。

这几项基础研究的成果，让商家嗅到了商机。2018年5月，美国一家名为Herbalmax的公司推出一款主要成分为NMN、名为瑞维拓的保健品，声称能有助于人细胞修复、调节新陈代谢和精力提升，在增强肌肉、改善记忆、心血管等方面具有显著作用。此前一年，基因港（香港）生物科技有限公司也推出了一款NMN9000(含量9000mg)的产品，并宣称对人的功效。更早些，日本的NMN产品也已在市场上推出。

2014年，加伦特就以联合创始人的身份成立了Elysium公司，推出了主要成分为NR的保健品。原理上，NR与NMN类似，NR变身成NMN后，再进一步合成NAD,作用于Sirtuins。

人鼠差距

也许是吸取了白藜芦醇在临床试验上折戟的教训，加伦特在NR的商业化策略上走了膳食补充剂路线。在美国,膳食补充剂相当于中国所谓的保健品，实行的是企业自我认可的“备案制”。根据1994年颁布的《膳食补充剂健康和教育法案》，产品在上市前，厂家自身要对其安全性和有效性负责，并在上市后，向FDA（美国食品药品监督管理局）备案。FDA只有产品被举报出现虚假宣传、安全事件等情况时才会出手治理。FDA要求，保健品不能声称可以预防、治疗、治愈疾病，但这也意味着，厂家可以宣称产品具有某些似是而非的功效。

在美国，由于膳食补充剂多指补充人体需要的营养成分，且原料来源主要为食品或者从食品中提取的成分，因此，一般情况下，无需像药品一样必须做人体临床试验。但对于NMN，不少学者专家仍强调了临床试验的重要性。清华大学药学院教授王钊就指出，动物实验的条件非常苛刻，具有很多特定的限制，而人并不生活在这样的特定环境下，因此，实验中显现出对动物的效果，对人不一定起作用，更不要说还有种属间的差异。

“如果用于调节衰老的干预措施尚未进行人体安全性和有效性测试，则任何人都不应该用。”美国伊利诺伊大学芝加哥分校公共卫生学院教授斯图尔特·奥尔先斯基在接受《中国新闻周刊》采访时说。

哈佛医学院细胞生物学教授Pere Puigserver也曾在接受采访时称，通过代谢解决健康和衰老问题涉及复杂的通路和机制，“在我们建议采取任何措施前，都需要弄明白这些机制和通路在人身上是如何正常工作的”。

Elysium公司成立之初，就高调宣称将进行BASIS的人体试验，以确保安全性。2016年和2017年，Elysium分别做了规模为12个人和120个人的药代动力学试验，证明BASIS可提升人体内NAD水平，依据其剂量服用不会产生明显副作用，但对于其描述的增强能量与细胞功能、改善睡眠等至今没有数据支撑。基因港（香港）生物科技有限公司相关负责人回应称，其生产的NMN9000进行了动物急性毒理试验的安全性测试，但没有人体安全性和功能性的数据。

在Herbalmax官网上，展示了一些关于NMN的基础科研成果的论文截图和标题，而无其他证明产品安全、有效性的文件。该公司相关负责人回应称，美国法律允许其展示一些支持性的证据，包括相关的体内、动物实验数据，消费者可以自我判断。该公司很多员工服用产品瑞维拓已经很长时间了，公司方面一直在收集数据。迄今为止，还没有任何一家公司的NMN产品报告出有安全问题。

“这类产品最大的问题就是没有人体试验数据。”中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所研究员、中国老年学学会衰老与抗衰老科学委员会主任委员何琪杨称，因此，不能把对动物的功效直接归结到人身上，而且，没有大量、客观的第三方研究，服用多大剂量合适仍是个未知数。

2012年，以新南威尔士大学科研人员为代表的团队在一项针对49名受试者的研究中发现，0~77岁的男性体内Sirt1的活跃程度与年龄呈现明显负相关，但在同等年纪女性中，Sirt1与年龄的关联并不明显。而且，在男性中，也没有发现NAD 水平与Sirt1活性之间的相关性。研究人员称，这或许意味着NAD不是人体中最敏感的Sirt1活性调节剂。

根据最新研究，NAD增加还可能存在着促进肿瘤生长的风险。今年2月，宾夕法尼亚大学Wistar研究所的张如刚团队在《自然细胞生物学》上发文称，NAD可通过增强糖酵解和线粒体呼吸促进衰老相关多种炎症因子的分泌，改变肿瘤细胞的微环境，进而可以促进肿瘤的发展。作为NAD的下游作用目标，Sirtuins也已被证实在不同环境下会有抗癌或促癌作用。

2017年，辛克莱的同门、圣路易斯华盛顿大学医学院教授今井真一郎在《细胞代谢》上发表文章称，补充NMN或NR后，可能会导致烟酸的摄入超标，超过身体需求的烟酸绝大部分都会通过尿液排出，但不能排除烟酰胺在体内累积的可能性。此外，消除烟酸胺的一个主要途径是甲基化，这又会不会使得甲基供体（有助于体内所需物质的合成）随时间推移而耗尽，还都有待考证。

2016年，今井真一郎团队联合日本庆应大学开展了世界首例关于NMN的临床试验， 让10名40至60岁健康男性测试者摄入不等量NMN, 并通过生理学和血液检查等来确认摄入NMN的安全性及其在人体内被吸收的情况。今井真一郎对《中国新闻周刊》回复称，目前，试验仍在进行中, 但已接近结束，今井真一郎并没有透露试验的结果，但称关于NMN对人体可能的任何副作用，都要仔细观察。

科学明星的感召力

在辛克莱的推特账号上，不断有人留言：该用哪个牌子的产品？吃多少剂量？在一个上百人的NMN交流群中，每天有人打卡，汇报收效，也有新人接连加入。对于“仙丹”的用户群体，其中一款NMN产品的代购人员称，三四十岁的人买得多，这群人文化层次高，更易接受新事物，且有经济基础。他们自己吃了好，再买给家里老年人吃。北京30岁的电子信息工程师张浩（化名）就相信这类产品，其中一个重要原因就是辛克莱身为一名哈佛大学教授，对NMN不遗余力的认同，“他自己也吃，以身试药”。

今年50岁的辛克莱，在公开场合多次提及自己定期吃白藜芦醇、二甲双胍（治疗糖尿病药物，也被研究称有抗衰老功效）及NMN。他说，服用这些化合物后，生理年龄下降了24岁，有着和年轻人一样的肺活量、胆固醇、血压，以及和运动员一样的心率。在接受《每日邮报》的采访时，他还称自己79岁的父亲，吃NMN一年半后，能激流漂筏和背包旅行，他的嫂子40多岁吃了NMN后，又有了生育能力。

从创立Sirtris开始，辛克莱的身份就不再只是一名科学家。在葛兰素史克终止白藜芦醇研究前，辛克莱已经从中获益800万美元，据《华尔街日报》报道，当时，他每年还从公司收到29.7万美元的咨询费。另据《凯撒健康新闻》称，辛克莱还以创始人、投资者、股东等身份，与28家公司有着千丝万缕的联系，其中至少有18家与抗衰老有关，包括对NAD的研究和商业化。2017年《澳大利亚财经评论》对他采访时，他估算自己每年会给他所在的哈佛实验室筹款300万美元。

不过，尽管力挺NMN，辛克莱的公司目前并没有在生产销售此类保健品。在接受《中国新闻周刊》的邮件采访中，辛克莱一连用几个否定句回复说：在安全性没被证实前，他不会向其他人推荐NMN产品，不会为任何产品背书，不卖任何产品。辛克莱说，自己是个研究人员，不是医生，而且，他也没对任何这类保健品做过检测。“我不建议我的名字和研究成果被用于卖产品，我已经给无数公司发了要求其停止这么做的信函。”他还表示，他的公司Metrobiotech目前正在做关于NMN的人体安全性的一期临床试验，试验最近已快完成。

辛克莱的研究，满足着无论是普通百姓还是富甲商贾的所有想象。2017年，《纽约客》一篇文章称，一位风险投资家将长寿市场描述为“两千亿美元以上”的机会。2017年4月，李嘉诚花费2500万美元投资的名为TRU NIAGEN的抗衰老产品出现在香港100多家屈臣氏的货架上，这款产品来自美国一家名为ChromaDex的天然产品公司，有网文称，这是李嘉诚亲自尝试后认可的产品，TRU NIAGEN的主要成分同样是NR。

在Elysium官网上，加伦特找来了8位诺贝尔奖得主和20位从基因研究到医疗乃至运筹学等各个领域世界知名机构的顶尖学者作为其科学顾问委员会成员，为其产品背书。对此，2017年3月，曾任哈佛大学医学院院长的杰弗里·弗莱尔在《波士顿环球报》上发表了一篇题为《膳食补充剂：诺贝尔还是可耻》的评论文章。

弗莱尔称，在得知Elysium找到两位哈佛诺贝尔奖得主为其产品站台后，他收到了很多同事对此的担忧，认为这里面除了经济利益驱动，找不到任何别的理由。他还表示，自己曾去问过作为科学顾问委员会成员之一的诺奖得主、哥伦比亚大学神经生物学家埃里克·坎德尔，后者称，自己认同研发新的抗衰老途径的重要性、科学的可能性，以及Elysium对临床试验的承诺，但也表达了对于公司将诺贝尔奖作为营销噱头的反感。而另外五位诺奖得主则称，他们并不清楚Elysium的临床试验如何进行、结果会怎样使用，他们当中没有一个人推荐人们服用BASIS。

基因港（香港）生物科技有限公司的NMN9000打出的独家卖点是：全球第一家，也是唯一一家通过FDA GRAS安全认证的NMN产品。对此，中国药科大学国际医药商学院教授梁毅解释说，所谓的GRAS认证同样是基于备案制，也是企业自己去找第三方去评估，之后向FDA申请，并没有过高效力，并不神奇。目前，Herbalmax和基因港的产品在京东海屯全球平台上已经下柜。基因港公司相关负责人称，这是由于近期国内对保健品市场的政策调整所致。

何琪杨分析说，需要厘清一个概念，延缓衰老与延长寿命。从辛克莱等人的研究来看，NMN只是改善了小鼠的健康状态，延缓了衰老，并没有办法得出延长了小鼠寿命的结论。而2016年，在瑞士洛桑联邦理工学院Johan Auwerx等人的研究中，通过用NR来提升小鼠体内NAD水平，得出的结论是，小鼠的寿命只延长了5％。

在何琪杨看来，影响人类寿命的因素有很多，包括生活环境、生活方式、心理状态、父母遗传等，是一个综合的结果。王钊与其抱有类似的观点，“单靠某一个化合物来阻止或逆转衰老的进程，至少目前来看还是不那么现实的。”