下一代新冠疫苗，可望免注射又能抗突变（图）

美国辉瑞制药公司（Pfizer）和德国生物技术公司（BioNTech）联合开发的新冠疫苗即将在全球推出的消息传开后，托德·锡安（Todd Zion）感到有些泄气。

那是2020年11月，新闻第一次带来了抗击新冠病毒的希望。不仅是辉瑞BioNTech，莫德纳（Moderna）和牛津-阿斯利康（Oxford-AstraZeneca）都报告了其疫苗的三期临床试验结果，其效果超出最乐观的科学家的预期。随之而来的是政治交易和疫苗外交，世界各国领导人争相成为第一个拿到新疫苗的人。

锡安是一名企业家，也是小型初创企业阿克斯顿生物科学公司（Akston Biosciences）的首席执行官。虽然他个人对于形势正朝着抵抗全球流行病的方向转变感到欣慰，但他面对着一项不值得羡慕的任务，那就是试图让员工相信，他们的努力没有白费。

9个月前，阿克斯顿生物科学公司加入了全球疫苗竞赛。他们是全球40多个团队中的一个，争相开发世界上第一个新冠病毒疫苗。现在，就像其他几十家公司一样，他们完全被竞争对手的速度和效率打败了。竞争对手的技术已经完成了临床试验，而他们自己的产品还在开发中。

但是锡安仍然觉得比赛还远没有结束。他说：“这些疫苗发挥了巨大作用，但如果你是创新者，你就会知道，最先出现的产品往往会有很多问题，这些问题是不可持续的。正是因为这个原因，我仍然充满了动力。但对于一家小公司来说，在全世界大多数人都认为问题已经解决的情况下，继续开发我们的疫苗是一种挑战。”

12个月后，阿克斯顿生物科学公司成为众多希望在未来一年半内将第二代新冠疫苗投入临床的公司之一。挑战有很多——许多重要的疫苗原料现在极度短缺，而大流行已经持续了两年多，他们必须让监管机构相信仍然需要新产品。

但他们带来了一系列新颖的创新。比如法国生物技术公司Valneva的疫苗包含一种化学佐剂（疫苗术语，指一种可添加到针剂中以提高免疫反应的化学物质，旨在激发老年人拥有更好的免疫反应）。还有到总部位于加利福尼亚的Vaxart公司，他们正在开发一种可解决针头恐惧症问题的药丸式疫苗。每一种第二代疫苗都有其特定的目标市场。

卢旺达是世界上疫苗接种率最低的国家之一，但粉末状疫苗可能会有所帮助（Credit BBC）

此外，过去一年里出现了新的新冠病毒突变，比如德尔塔（Delta）和目前的奥密克戎（Omicron）变种，这就产生了对不同技术的潜在需求，这些技术可能提供更强大和更广泛的免疫反应。

英国国家卫生研究所新冠疫苗研究项目（National Institute for Health Research Covid Vaccine Research Programme）临床负责人安德鲁·乌斯蒂亚诺夫斯基（Andrew Ustianowski）说：“我们有一些数据表明，人的免疫系统对自然感染和疫苗接种的反应会随着时间而减弱。我们可以看到抗体的反应，在一定程度上，T细胞的反应随着时间过去而下降。因此，第二代疫苗的一个希望是，可以比第一代疫苗提供更长的保护时间。”

许多第一代疫苗的严格冷藏要求也给世界上许多最贫穷的社区带来了严重问题。例如，目前只有28%的印度人口完全接种了疫苗。

阿克斯顿生物科学公司最近获得批准，将于明年在印度进行一项II/III期临床试验。这是人体试验的第二阶段，以检查一种干预措施的安全性和有效性。它的疫苗可以在室温下保存至少6个月，希望可以帮助那些需要对于储存和运输疫苗基础设施有限的地区。虽然在2023年之前可能不会被广泛使用，但锡安相信它在抗击新冠方面仍然非常重要。

他表示：“我们刚刚与一家印度公司签署了许可证和制造开发协议。他们的名单上有大约100个国家，主要在东南亚、中东和撒哈拉以南非洲。我们认为初级疫苗接种在一些服务较差的地区仍然是一个机会。”

需求

2020年初，菲利普·杜波夫斯基（Filip Dubovsky）在阿斯利康工作时，听说另一家名为诺瓦瓦克斯（Novavax）的制药公司正在开发一种有创意的流感疫苗。

该公司的科学家发现了一种名为Matrix-M的强力佐剂，这种佐剂来自智利皂皮树的内部树皮。三期试验中（也就是通常所说的最初测试的最后阶段）涉及大量人群。它不仅产生了比现有流感疫苗更强的抗体反应，而且还提供了针对多种流感毒株的交叉保护。

杜波夫斯基对此非常感兴趣，到了2020年6月，他加入诺瓦瓦克斯公司，担任其首席医疗官，研究该公司的新冠疫苗。这种疫苗最近成为第一批进入市场的二代疫苗，最初在印度尼西亚和菲律宾获得了紧急授权。杜波夫斯基认为，这种结合了佐剂Matrix-M和更传统的基于蛋白质疫苗的技术，总是要比信使RNA和腺病毒方法的研发时间更长，后者是新冠的第一波疫苗。不过，他说，加入诺瓦瓦克斯稍晚一点可能会给该公司带来一些优势。

将新冠疫苗运送到世界上更偏远的地区可能是一项挑战（Credit: Getty Images）

在Novavax进行临床试验时，新冠病毒开始出现新变种，这使他们能够证明疫苗对一系列不同的毒株仍然有效。迄今为止，该公司的数据显示，他们的疫苗对Alpha和Beta变种的有效性为93%。尚未公布对占主导的德尔塔菌株的有效性，现在说它对奥密克戎是否有效还为时尚早。

杜波夫斯基说，就像Novavax的流感疫苗一样，使用佐剂意味着疫苗可以刺激产生更高质量的中和抗体。

他解释：“这不仅仅有关抗体含量有多高，而是有关抗体质量有多好。我们从早期临床研究获得的数据表明，我们的疫苗能够产生非常高水平的中和抗体。这些不仅仅是可以识别刺突蛋白的抗体，还可以阻止病毒传播”

杜波夫斯基希望他们的新佐剂可以帮助防止“突破性感染”，即完全接种疫苗的人也会被感染。

突破性感染仍然是持续存在的主要问题，特别是在Delta变异出现后，研究估计，突破性感染率可能在100分之一到5000分之一之间，具体取决于人口。（自杜博夫斯基接受采访以来，也出现了严重突变的Omicron变体，早期迹象表明，这可能也会导致突破性感染的显著提高。）

产生更多、更好质量的抗体是第二代疫苗希望脱颖而出的主要途径之一，既可以作为美国和欧洲潜在的加强针选择，也可以成为世界许多地区的主要疫苗。加拿大生物技术公司Medicago的医务官员布莱恩·沃德（Brian Ward）告诉BBC，他们正准备公布第三阶段临床试验的数据，他们打算在几周内申请监管机构批准他们的疫苗。Medicago声称他们可以产生比现有疫苗更高的抗体滴度（一种抗体浓度的测量方法）。

沃德说：“mRNA疫苗产生的抗体滴度是正从新冠中恢复病人的2.5到4倍。Novavax和我们的疫苗的价格要高出10到15倍。”

目前正在进行第二阶段试验的疫苗，如Vaxart，正在进一步落后于开发阶段，它们希望提供的新技术或新的交付机制仍将使它们具有商业可行性。Vaxart的疫苗是药片形式的，会在鼻子里产生抗体反应，这被认为能更好地防止病毒传播。此外，该公司编制的调查数据发现，如果新冠疫苗以药片形式提供，32%的美国人更有可能接种。

下一代新冠疫苗可能会产生更高质量的抗体，从而更好地中和病毒（Credit: Getty Images）

据《柳叶刀》报道，自2021年1月以来，20%的美国成年人一直表示，他们要么只在工作需要时接种疫苗，要么根本不接种疫苗。Vaxart的创始人肖恩·塔克（Sean Tucker）认为口服疫苗可能有助于解决这个问题。“说到底，很多人都害怕针头，”他说。

这些疫苗能与第一代疫苗竞争的另一个关键因素是价格，它能击败更昂贵的辉瑞/BioNTech和莫德纳疫苗。锡安说：“我们的目标是每剂3-5美元（2.3- 3.8英镑），我们未来由此展开。（信使RNA疫苗）在每剂25-30美元（18.8- 22.5英镑）的范围内提供政府补贴的数量不可持续。”

不过，在这样竞争激烈的环境中，对于所有正在开发的第二代疫苗是否在市场上有空间，仍有待观察。首先，高收入国家的市场存在高度不确定性。科学家们仍不清楚，进一步变异的出现是否会使针对这种病毒的常规免疫成为必要选择，或者它的威胁是否会在未来几年慢慢减弱。

乌斯亚诺夫斯基说：“实际上，新疫苗的制造商必须展示出比现有的疫苗更有益处的东西。这还不确定。”

风险

过去一年，新冠疫苗的成功推广被广泛誉为“前所未有”的成就。众所周知，疫苗开发是一个不稳定的行业，三分之二的疫苗在临床试验中被证明不合格，但专家警告称，第一波疫苗接种的成功并不能保证第二波疫苗接种成功。

德国CureVac公司是早期的受害者之一，该公司的mRNA疫苗在6月份的三期试验中结果令人失望，证明预防疾病的有效性只有47%。这一消息被视为挫折，因为这种疫苗（使用的是较小剂量的mRNA）预计将比辉瑞/BioNTech和Moderna的同类疫苗更便宜，储存时间更长。

CureVac目前正在与葛兰素史克（GSK）合作，寻求一种新的新冠疫苗，该疫苗试图一次性针对多个冠状病毒变体。虽然这在动物研究中显示出更好的结果，而且似乎比他们的第一次尝试多出10倍的抗体，但CureVac的首席开发官克劳斯·爱德华森（Klaus Edvardsen）告诉BBC，他们最早要到2022年底才有可能申请监管批准。

这个例子说明，第二代疫苗开发人员面临多重陷阱和挑战。许多公司已经发现，获得监管部门批准的道路要艰难得多，美国食品和药物管理局宣布，将不再批准紧急用途疫苗。

目前，所有新冠疫苗都需要冷藏。但这种情况可能即将改变（Credit: Getty Images）

已经注射的数十亿剂疫苗（现在每天注射2992万剂）也给疫苗供应链带来了前所未有的压力。随着玻璃瓶和其他关键原材料制造商选择优先接种第一代疫苗，第二代疫苗开发人员发现很难获得他们需要的疫苗。

锡安说：“在供应链方面，我们绝对是二等公民。小瓶、玻璃、塑料，这些都被批准的疫苗消耗了。我们订购了一些过滤器，就在卡车上，然后它们从我们这里被转移到一个通过政府法令批准的疫苗公司。一直都是这样。”

对于阿克斯顿生物科学公司和其他竞争市场的新挑战者来说，商业失败的代价可能非常高。两年前，Novavax见证了一种呼吸道合胞病毒疫苗的临床试验失败。这一过程耗费了他们数千万美元，导致员工下岗，并出售了两家开发和制造工厂。

未来

迄今为止，估计47.7%的世界人口，包括南美洲、非洲和亚洲的大片地区，连一剂冠状病毒疫苗都没有接种。第二代疫苗的最大希望在于，可以在这个问题上取得重大进展，尤其是在未接种疫苗的人群面临可能出现的新变异。

哈佛大学陈曾熙公共卫生学院（Harvard TH Chan School of Public Health）的流行病学家威廉·汉纳奇（William Hanage）一直试图量化Delta变异对未接种疫苗的人的影响，最近他发现了一个惊人数据。他说：“我研究了美国各地的死亡率，在疫苗上市后，佛罗里达州出现了一波德尔塔波。佛罗里达州30%以上的新冠死亡病例都是在接种疫苗之后发生的，因为德尔塔更危险，而且佛罗里达州有很多未接种疫苗的老年人。这只是美国的情况。我们知道世界上有很大一部分地区没有接种疫苗。”

第一批新冠疫苗是针对单个病毒株开发的，但较新的版本可能能够识别几种病毒株（Credit: Getty Images）

总部位于隆德（Lund）的生物技术公司Ziccum专门致力于向低收入国家提供新冠疫苗，该公司开发了一种技术，可以将现有疫苗风干，将其转化为粉末，无需在低温下储存或运输。Ziccum公司目前正与Janssen公司合作，研究是否有可能开发出疫苗平台的干粉。Janssen公司的第一代新冠疫苗于2021年2月获得批准。在不久的将来，这可能被用来尝试和改善整个非洲大陆的疫苗状况。Ziccum公司首席执行官康拉德森（Göran Conradson）告诉BBC，在卢旺达，针对他们的技术正在进行谈判，那里只有不到20%的人口完全接种了疫苗。

康拉德森说：“我们被邀请到卢旺达，看看能做些什么。目前在非洲有很多倡议。我们与非洲疾控中心、非洲开发银行、非洲疫苗制造商有很多联系，有很多倡议。”

即使一些第二代疫苗永远无法进入市场，但在研究和加速生产过程方面的巨额投资，仍可能在其他疾病领域带来重大健康效益。Vaxart也在寻求为流感和诺如病毒研发疫苗药物，而CureVac和葛兰素史克的目标是生产一种能同时预防冠状病毒和流感的疫苗。

总部位于加州的生物技术公司Gritstone最近在曼彻斯特启动了一期临床试验，使用的是一种名为“自我扩增RNA” （saRNA）的方法，这是信使RNA技术的更新形式。saRNA最初设计用于对抗癌症，一旦进入人体细胞，它就会产生自身的复制，这意味着人类可以诱发与mRNA疫苗相同的反应，但剂量是mRNA疫苗的50或100倍，使疫苗更便宜，更容易制造。

Gritstone的总裁、首席执行官兼联合创始人安德鲁·艾伦（Andrew Allen）表示，疫苗的技术旨在刺激更持久的T细胞对新冠病毒的某些区域产生反应，这些区域在冠状病毒之间很保守，在这个家族的所有病毒中都存在，也可以用来帮助开发针对流感等其他病毒的通用疫苗。它甚至可以帮助加速现有的癌症疫苗研究工作，该研究利用活组织检查来尝试，并预测随着肿瘤进化免疫系统会攻击的不同目标。

但这种疫苗研究的新财富的最大遗产之一，可能是让世界为未来的冠状病毒爆发做好更充分的准备，许多科学家认为，根据过去20年的趋势，这是不可避免的。

“在过去20年里，世界上爆发了三次冠状病毒疫情，”艾伦说。“我们在2002年经历了非典，2012年又经历了Mers，然后是新冠病毒。我想我们都同意，将会有另一次冠状病毒爆发，我们需要为此做好准备。需要比上次准备得更好。”