记忆B细胞：能给你超级免疫力的细胞（组图）

2020年10月，纽约洛克菲勒大学（Rockefeller University）的病毒学家开始了为期一年的项目，试图预测未来可能会出现哪些危险的新冠病毒变异株。

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尽管新变异的毒株尚未引起全球政治领导人和民众的关注，但科学家们敏锐地意识到，新冠病毒一定会发生突变，变得更具传染性和毒性。

洛克菲勒的科学家希望创造一种人工新冠病毒刺突蛋白——病毒用来穿透细胞的蛋白质——可以避开新冠病毒感染者血液中发现的已知保护性抗体。

在接下来12个月里，他们研究了刺突蛋白表面不同的突变组合，直到发现一组20个突变组合，它们使刺突蛋白对免疫系统可能攻击的东西具有特别的韧性。为了测试这种实验室培育的“弗兰肯刺”（Frankenspike），科学家把它插入病毒学家所说的伪病毒中，这种病毒经过改造，没有足够的遗传物质来复制，科学家对它进行了调整，了解它的行为，而不会有任何逃跑的风险。

起初，事情发展与预期一致。当病毒学家把新设计的病毒暴露于从新冠病毒康复者或接种疫苗者的血液样本时，病毒熟练地避开了所有抗体。

但令人惊讶的事发生了。当科学家在2020年从新冠康复者的血液中测试这种抗体，并在几个月后接种疫苗时，抗体能够与病毒结合，并完全中和它。

“这真是令人难以置信，”洛克菲勒大学分子免疫学教授米歇尔·努森茨韦格（Michel Nussenzweig）说，他是参与该项目的科学家之一。“我们从这次大流行中学到了最重要的事，人体的免疫系统反应不同，取决于是自然感染、接种疫苗，还是两者都有。”（当然，这并不意味着故意被感染是一个好主意，因为每次感染都有风险。）

过去的四个月里，洛克菲勒团队的发现在现实生活中被反复观察到。过去从新冠感染中康复，然后接种疫苗的人似乎对德尔塔（Delta）以及奥密克戎（Omicron）的抵抗更有韧性。

B细胞于20世纪60年代首次在鸡身上发现（Credit: Reuters）

免疫学家从这些人身上提取了血液样本，发现他们具有一种“超级免疫力”——科学界称为混合免疫力。这些人不仅产生了天文数字般的高水平抗体——远远多于那些刚接受过双重疫苗和强化疫苗的人——而且产生了更加多样化的抗体，这些抗体有更大机会找到病毒的弱点，即便是在高度变异的新冠病毒中。

波士顿和南非科学家最近一项研究发现，在接种两剂疫苗和增强剂之前感染过一种新冠病毒的人，对Omicron有更强的免疫力。Omicron是现实生活中最接近于洛克菲勒人工病毒的病毒。

努森茨韦格说：“曾经感染新冠病毒的患者接种了一种mRNA疫苗，他们产生的抗体反应比那些没有感染过病毒的人高出三倍。”

这些人之所以表现出如此强烈的反应，是因为人体免疫系统长期被忽视的记忆B细胞。这些细胞对病毒作出反应而产生，并记住它以防病原体再次出现。

很长一段时间以来，我们对这些细胞以及它们的行为知之甚少。但通过对艾滋病毒（HIV）、埃博拉病毒（Ebola）、自身免疫性疾病以及新冠病毒的调查，科学家开始了解它们在决定人体对感染和疫苗反应方面有多么重要。

从鸡到艾滋病毒

19世纪90年代，德国生理学家埃米尔-冯-贝林（Emil von Behring）提出，人体存在一种细胞，可以记住过去的感染，并当再次遇到这种感染时产生抗体。贝林在治疗破伤风和白喉方面获得诺贝尔奖，被称为“儿童的救星”。

要想证明贝林的想法，又需要70年的时间。20世纪60年代，免疫学家发现，鸡身上被辐射破坏的法氏囊（鸟类的主要免疫器官）缺乏产生抗体所需的特定细胞。这些细胞被称为法氏囊源性细胞或B细胞。20世纪70年代中期，人们发现这些细胞在人类骨髓中形成，然后迁移到淋巴结或脾脏。

我们现在知道，人在一生中不断地产生新的B细胞。人体含有大约100亿个B细胞——如果把它们排成一排，相当于100个足球场那么长。每个B细胞都含有受体，可以识别病毒表面不同类型的抗原形状。

到目前为止，有证据表明，mRNA疫苗比其他疫苗更能引发针对新冠病毒的记忆B细胞反应（Credit: Getty Images）

这一点很重要，因为尽管B细胞本身不会与病毒结合，但当它们发现威胁时，可以变成浆细胞。这些浆细胞产生的抗体指向与原B细胞相同的病毒抗原。多样性较低的B细胞池意味着能够中和病毒的抗体更少。

新冠病毒向免疫学家说明了一件事，拥有更多样化B细胞的人更有能力抵御新的病原体，特别是不断进化的新冠病毒变体。这受到年龄、潜在健康状况和基因的影响。华盛顿大学医学院（Washington University School of Medicine）病理学和免疫学副教授阿里·埃勒贝迪（Ali Ellebedy）说：“每个人都有不同的B细胞库，它们可以对任何感染作出反应。即使你有兄弟姐妹，他们也会有不同的B细胞反应。”

随着年龄增长，B细胞的反应会发生两件事。首先，人体开始产生更小的B细胞阵列，这意味着它们拥有能够识别新病毒抗原受体的可能性更小。而且重要的是，它们需要更长时间才能动员起来对抗威胁，所以特别致命的病原体可以在免疫系统启动之前摧毁它。正是这些因素使得有潜在健康问题的年轻人更容易感染新冠病毒。

但当身体抵抗感染或接受疫苗时，就会触发聪明的免疫把戏。一些B细胞变成了所谓的记忆B细胞，可以在血液中循环数十年，随时准备重新激活并启动抗体反应，以防病毒再次出现。这些抗体还在抑制慢性感染方面发挥作用，这些慢性感染在我们体内潜伏了很长时间，比如爱泼斯坦-巴尔病毒（Epstein-Barr virus）。这些病毒能够在身体变弱时重新激活，就像部分长新冠（Long Covid）患者的情况一样。

但记忆B细胞的反应有许多细微差别。免疫学家从对埃博拉幸存者的研究中了解到一件事是，严重感染似乎比单独接种疫苗更能激发出更多的记忆B细胞。

“当人体受到严重感染时，身体细胞会产生大量病毒，”努森茨韦格说。“它遍布呼吸系统、鼻子、肺、上呼吸道、粘膜。所有免疫系统都参与了反应，它对该病毒的所有元素都做出了反应，这可能是为何自然感染带来更好的免疫系统记忆的一个原因。”

接种过新冠疫苗并接触过病毒的人可能具有有益的“混合免疫”。然而，每一种感染都伴随着风险（Credit: Getty Images）

过去6个月里，努森茨威格一直在研究新冠病毒自然感染和疫苗接种之间的细微差别。通过从在不同时间点被感染或接种疫苗的个体中分离出数百个记忆B细胞，他发现，自然感染似乎会导致记忆B细胞不断进化。这意味着它们产生的抗体更有可能抵御新变种病毒。

对免疫学家的主要启示是，当人们既被感染又接种疫苗时，这种效应发生得更强烈。现在，这些科学家们正在研究我们是否可以调整疫苗体系，使单靠注射就能引起这种混合免疫反应。这样做可以为人类提供对付新冠病毒变体和未来大流行的关键武器。

下一次大流行

2007年，俄勒冈健康与科学大学（Oregon Health and Science University）的一组研究人员开始了一项任务，试图了解人体对某些感染或疫苗免疫反应为何比其他感染或疫苗更持久。

他们比较了由一系列常见疫苗技术产生的抗体，这些技术包括麻疹疫苗（给个体注射一种弱化的全病毒），破伤风和白喉疫苗（含有单个病毒抗原），以及由常见病原体，如爱泼斯坦-巴尔病毒或巨细胞病毒产生的抗体。

研究结果表明，抗体的半衰期因病毒或疫苗的种类而有很大差异。虽然用来抑制巨细胞病毒的抗体可以无限期地留在体内，但对破伤风的反应几年后就会减弱。

宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）免疫学研究所（Institute for Immunology）主任约翰·惠利（John Wherry）说：“这告诉我们，根据感染或免疫原的性质，产生记忆B细胞的细胞编程有很大的不同。”

现在，新冠病毒提供了一个独特的机会，通过观察记忆B细胞如何随着时间做出反应，比较针对同一病毒的不同疫苗技术，试图了解是什么导致了最持久和有效的免疫反应。

到目前为止，信使RNA疫苗，如辉瑞（Pfizer）、莫德纳（Moderna）和诺华（Novartis）生产的那些疫苗，似乎表现最好，研究人员仍在试图弄清楚确切的原因。埃勒贝迪说：“这些疫苗产生了更强的B细胞记忆反应。如果把它们与流感疫苗相比，反应至少高出10倍。”

科学家们目前正在研究新一代疫苗，这种疫苗可以产生与某些病毒严重感染一样多的记忆B细胞（Credit: Getty Images）

近几个月来，混合免疫的发现促使科学家们分析不同的新冠疫苗方案，看看混合和匹配各种疫苗能否引发类似强大的免疫反应。努森茨威格说，有关这方面的第一批具体数据将于2022年晚些时候出现，它可以帮助我们了解如何最好地使用疫苗和加强注射来对抗流感、艾滋病毒等。

他说：“我们将有大量的临床和免疫学数据，为我们提供最佳实践。例如，对于那些没有被感染的人来说，除了已经在循环的抗体外，注射一针增强剂是否能增强他们的记忆B细胞？它是否使这些人更善于处理随后的新冠感染？我们可以把这些都放在一起，然后说，‘我们需要做的是给每个人注射mRNA疫苗。’这是最好的注射次数，以及我们需要注射的间隔时间。”

惠利预测，通过研究新冠病毒，对B细胞的总体理解不断加深，这也可能在癌症免疫治疗领域产生益处。他解释，我们现在知道，B细胞会产生针对肿瘤某些部位的抗体，就像它们产生抗体对付病毒一样。B细胞也与其他免疫系统参与者，如T细胞和树突状细胞一起工作，为攻击肿瘤创造有利环境，未来免疫疗法的目标之一就是刺激这些细胞之间的相互作用。

他说：“这种微小的三细胞相互作用与所有癌症治疗的更好结果有关。无论什么时候发生这种事，你都会做得更好。”

知道如何最好地激活我们的免疫系统，也将发挥巨大的作用，使医疗系统在下一次大流行爆发时能够迅速做出反应，并降低死亡率。大多数科学家认为（下一次大流行）是不可避免的。

努森茨韦格说：“会有下一次的。在过去20年左右的时间里，出现了三种Sars病毒，并造成了重大问题。我们不知道下一次会发生什么，所以我们必须做好准备。”