医生质疑，“数据雷同”，中国仿制药争议是谁惹的祸？（图）

“麻药不睡，血压不降，泻药不泻……”

先是来自北京和上海两地的医生，在地方两会期间，通过政协提案质疑一些医院集采药物的疗效。

其后夏志敏医生发表了《仿制药一致性评价大量数据雷同》一文，他通过国家药监局网站的检索和查询发现，多个仿制药品种临床数据连小数点后两位都完全相同，这引发了公众对于仿制药数据真实性的大讨论。

最后以药监局回应编辑错误而告终。

这两场风波，直指中国医药历史上最大的“腾笼换鸟”——仿制药替代。

在过去的几年里，“三分钱一片的阿司匹林，六分钱一片的二甲双胍”深入人心。同时，听起来不可思议的低价也加深了公众对于一些集采药、仿制药的质量的担忧。

中国的药品审查从无序走向规范，“便宜没好货”的心态裹挟着过往药品“蛮荒时代”的信心受损，连带着安慰剂效应，短期换药风波、个体差异、工艺批次不稳，让中国的仿制药替代实践遭遇了有史以来的最大挫折。

01

仿制药、集采药是低质药吗？

我们需要接受的一个现实是，不管是否有集采参与，随着原研药专利到期，大量价格低廉的仿制药出现、替代原研药是大势所趋。

另一个误解是，药品的价格低就一定质量差。

几分钱一片的价格听着吓人，但在一位仿制药行业多年从业者看来，依旧存在利润空间，“这些都是大品种的药物，即使每片赚三厘钱，一年供应10亿片20亿片甚至50亿片，还有上百万的利润。仿制药企业存活的逻辑就是规模效应，不断地优化工艺，减少人力，缩减成本”。

他此前统计了2018-2023年前九批集采对中国仿制药行业的影响发现，“药品的平均价格下降了25%，A股市近30家仿制药企业净利润水平由原来的13%降到了6%。这在国际上依旧是偏高的，国际上的仿制药巨头平均净利润水平大约只有2%，现在大家吵吵着很难受，是因为之前活得实在是太好了”。

从某种程度上，仿制药因为其低廉的价格，让几十亿人吃得起药成为可能，而被认为是“21世纪公共卫生领域最伟大的进步”。

据美国仿制药协会（AAM）数据，仿制药占据美国市场90%以上的处方量。作为全球第一个推行仿制药替代的国家，美国用六十年的时间来发展仿制药的检验技术、建立法律、替代名录，也遭遇过品牌药企业的抵制、医生的反对、患者的不信任以及FDA的审批丑闻。

一位药品流行病学的研究者介绍，“在美国高血压病人一个月的服用仿制药花费也仅需4美元，很多药房的抗生素都是1000粒装在一个药盒里，由药师统一配药，全是印度或以色列生产的仿制药，一粒仅几美分”。

问题在于，中国的仿制药产业能不能提供足量的、安全有效的仿制药物？毕竟，2015年之前，仿制药行业还被评价为“粗制滥造”。

相比原研药要经过大规模随机双盲三期临床试验才能上市，免除了动物实验和三期临床试验，仿制药的开发成本少得多，是否能通过一致性评价，是衡量其疗效的最重要的标准。

2015年中国药监局开展的“722风暴”之前，通过了一致性评价的仿制药屈指可数，“简单仿制一下就能按原研的一半价格或70%来卖，为什么要花成百上千万额外的钱去做评价”，国家药品审评中心原资深主审、高级审评员张星一回顾。

直到2015年11月出台的文件要求，国家基本药物目录（2012年版）中2007年10月1日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂，应在2018年底前完成一致性评价。首批需要一致性评价的国家基药目录涉及289个品种，1.7万个批准文号，1800多家企业。对于仿制药企业来说，想留在目录里，先过评。

“补课”开始的第三年，2018年，第一批集中带量采购在11座城市铺开，确保采购数量的通用名药品招采，成为中国仿制药替代的历史元年。

九年来，通过一致性评价的仿制药覆盖了1300多个品种。但考虑到中国化学药品有6000余种，也就说，中国药品市场上流通的大部分药物都没有通过一致性评价，其疗效如何，恐怕要打个问号。

02

一致性评价会造假吗？

仿制药不等于集采药，但是想要进入集采名单，必须是通过了一致性评价的仿制药。

为了证明仿制药能在人体内起到和原研药类似的效果，应进行三个层次的评价：体外药学一致（多条溶出曲线与原研药的溶出曲线一致），体内生物利用度一致（即生物等效性试验，一个仿制药其生物利用度应达到原研药的80%-125%），还有临床疗效一致（即获得医生、患者广泛认可）。

中国参考了美国和日本的评价方式，把药品按照生物药剂学分类系统（BCS）进行分类，满足一定要求的制剂以体内生物等效实验替代临床对比试验。一些制剂可以用体外溶出度的一致性结果申请生物等效性试验的豁免资格（注：为了节约成本和提高工作效率，降低患者负担，一些高溶解性、高渗透性特点的药物，其口服常释制剂的生物不等效风险通常较低，通常被认为可以豁免人体生物等效性试验）。

在国家药品审评中心有20年工作经验的张星一说，“当时药审中心是按照全球最严格标准设计的方案，翻译了日本药监局PMDA发布的上百种药物的4种条件下的溶出曲线，把它们挂在中心网站上让大家学习。生物等效性试验对于餐前餐后的要求也是非常严格的。从技术审评要求来看，中国的标准已经是全球最严，否则难以服众。”

然而近期多起讨论指向一个问题，一致性评价是不是无懈可击，毫无漏洞可钻？

1月24日，有人注意到，国家药品监督管理局药审中心通过一致性评价的几例仿制药存在数据雷同。当天下午，药监局回应，是在公开相关信息时，编辑错误导致雷同。

然而，有网友指出，即使在当日下午修正后的版本中，在Lek Pharmaceutical瑞舒伐他汀钙片生物等效性研究结果的餐后BE血药浓度（AUC）指标中，测试样本T值与对照品R值同为74.3，却得出了T/R比值为98.95%，而非100%。

业内人士认为，药监局和相关企业可能需要公布更完整的原始数据才能做出更有可信度和说服力的澄清。但此后，药监局药审中心网站中仿制药一致性评价的信息无法下载。

在药监局当天尚未发布声明之前，多位业内人士对于“数据雷同”的猜测，第一反应是看出现雷同的数据是不是来自同一家CRO（合同研究组织）公司。在一致性评价过程中，许多仿制药生产企业会委托CRO进行生物等效性试验等工作。

2015年7月，中国药监部门重拳出击，主要针对药品临床试验数据造假行为，开展大规模的药品核查行动。核查结果显示，不予批准和企业主动撤回的占89%。其中绝大部分是仿制药的申请。

这场被业内称为“722风暴”的行动之后，我们的临床试验数据审批和核查一度趋严。

但也有人指出，不排除CRO为了拿到和交付项目，可能通过数据造假来达成甲方的要求，“因为“生物等效性太难做了，尤其在一致性评价要求出台的最初阶段，临床试验机构少，技术尚不成熟，虽然文件规定生物等效性实验样本量只需18-24人，但由于通过率低，往往需要做到几十例，一些高变异的产品像氯吡格雷做到上百例花费上千万也常常出现， ”前述仿制药行业从业者介绍。

审评环节能发现问题吗？

张星一表示，审文件只是其中一个环节。“药品审批由三个支柱共同支撑，药审中心负责看技术资料，同时还有药检院系统对样品出具检验报告，同时还有临床和负责研究及临床数据真实性的生产现场检查队伍。三个报告都通过了，才会交由上级机关进行批准。有的时候，如果样品不合格，或者现场检查出了问题，那么技术审评就可以不用启动了。”

据介绍，三个流程同时进行，药企递交文件资料的时候收到送样单，现场核查中心开始进行排期。张星一说，“最后，样品检验和现场核查的报告都会通过内网汇总到药审中心，合在一起按时限进行审评和制证。”

张星一补充，“很多人拍着胸脯给你说，能够做出跟原研药一样的溶出曲线。这个前提是溶出液中放很多添加剂，如通过添加表面活性剂让脂溶性的药物尽可能多溶出来。药典有明确限量，添加不能超过限度，包括醇类中国药典也都有明确限定。药审中心的优势是看材料不仅看一家企业的材料，而是同品种的几家企业几乎都由同一专家审评。如果常规用普通的水，而某些企业非要增加添加剂，那一般我们就会发通知，要求企业改正或与水重做一遍对比研究。”

上海医药临床研究中心原副主任许俊才介绍，目前中国企业为了通过一致性评价，很多药企或者CRO几乎“拼了老命”，可能用最高标准的材料，最好的工艺，小心翼翼做各种实验和试验，经过层层把关，得到申办方满意的结果，最终完成了国家的一致性评价。

“根据这一结果，各方认为该仿制产品同原研药一样了。事实上，如果生产厂自己没有真正的药品生产质量管理规范（GMP）灵魂，其产品真能一样吗？”

通过审评后，仿制药生产水平能否达到通过一致性评价的样品药物的工艺？这可能更多依靠“企业道德”。

此外，尽管上市前一致性评价是行业金标准，但它的局限性也是短期内科学无法解决的。

一致性评价的检验方式更多是真实世界的模拟，但不是还原量产药品在人体上发生的真实情况。溶出度试验的结果可能不能如实反映缓释片剂在胃肠道的崩解和成分释放速度，稳定性加速试验无法模拟药品在实际储存条件下的温湿变化。生物等效性的研究受试者一般选择健康成年男性，但真实世界的服药者是患者、老年人等群体。

03

“一致性评价”还是“一次性评价”？

通过一致性评价并非一劳永逸，真正的挑战才刚刚开始。

降价的压力层层传导，一些仿制药企业将原来过评时采用的高价格的辅料、包材等改用价格低的，这样的上市后变更并不罕见。

许俊才告诉《知识分子》，国内的部分厂家，一些企业一旦通过审评后，为了自己的利益，会利用监管的规定漏洞，再做各种辅料和其他原料的修改。“而这种修改，不用再进行生物等效性试验。”

2021年国家药监局药审中心发布的《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则(试行)》对变更的原则作出了详细规定，企业必须将中等及以下变更上报到省局，重大变更上报到国家总局，并通过研究验证变更对药品质量、疗效产生的影响。

即便如此，依旧有企业未能按规定完成变更要求。例如2024年山东省食品药品审评查验中心在盘点一致性评价药品变更审评中的常见问题指出，“某过评口服缓释剂，变更生产场地过程中同时关联批量、工艺参数变更，可能对产品溶出曲线产生影响，但申请人仅对变更后和BE批的样品溶出曲线对比，未与参比制剂的溶出曲线对比，无法确认变更后样品与参比制剂的溶出曲线是否一致”。

除此之外，向省局备案这一简易的管理流程使得辅料供应商的变更较为容易和普遍，而地方保护主义的存在也随时面临着为仿制药企业大开方便之门的风险。

许俊才称，“辅料是药品的重要成分，对于药物的溶解度、生物利用度、释放速率有很深的影响”。

目前，进口辅料与国产辅料之间依然存在差距，主要源于我国过往历史和产业积累的差异。张星一介绍，“我国早在两千年初就开始考虑对辅料进行注册管理，但与食品和化妆品行业相比，药品使用的辅料量较少，甚至不到大型供应商年产量的1%。因此，要求企业专门为药品提供优质辅料，确实存在一定困难。如今国际上知名的辅料供应商，往往是经过几十年的积累，才在这一细分领域取得了一点点成绩。”

此外，张星一还提到一些高品质辅料的特点，“国外有一些球晶造粒的乳糖，流动性特别好，颗粒表面凸起少，流动性好。我国以前主要用的是淀粉，甚至更早用糊精，主要是因为乳糖成本较高。随着一致性评价的推进，国内一些高品质的乳糖的供应企业也随之蓬勃发展起来。”此外，药物辅料研究的文献也指出，“如聚甲基丙烯酸酯(尤特奇)、乙基纤维素水分散体(苏丽丝)等具有调释作用的高端辅料，对药物制剂的释放性能影响较大，如未经仔细考察贸然替换，可能会存在变更前后药物溶出不一致的风险”。

如果辅料发生多次变更，过评样品和大规模生产的商业产品之间的差距，变得无人知晓。

除一致性评价外，我国尚缺乏常态化仿制药上市的替代效果和质量评估体系。上海市药品和医疗器械不良反应监测中心巢艾伦2023年曾撰文写道，“客观科学的仿制药上市后不良反应监测和药物警戒活动很有必要，但是目前我国尚无可以借鉴的针对仿制药开展药物警戒活动的指导原则”。

即便是高投入专业化全国监管的FDA，仍需依靠MedWatch公共平台、哨点计划、主要开展研究项目等来监测仿制药的临床疗效。例如，FDA 收到89份涉及可乐定贴片仿制药缺乏黏附性和有效性的报告后，首先由临床安全监督员和审查小组审核，发现问题并安排检查员对生产现场进行检查，最终发现工艺系统存在安全风险，发出警告信，该制造商自愿停止生产仿制可乐定贴片。

上市后再评价是防止一致性评价沦为“一次性评价”的有效手段。截止目前，日本已启动4次再评价工程，分别是1971年启动的有效性再评价，1984年启动的安全性、有效性和质量评价，1988开始实施的“新的再评价”和品质再评价。另外，日本还于2008年启动了仿制药质量保证计划，每年从市场获取仿制药品进行抽查检验，并定期公布抽检结果。

而当我们将目光聚焦到具体的医保部门和药监部门时，不妨将时间的尺度拉长，或许能发现更多的细节。“更深层的问题在当前的医药产业政策，推动产业层面优化和调整结构，才是源头解决之道”，中央党校（国家行政学院）社会和生态文明教研部教授胡颖廉表示。

“从上世纪90年代开始，我们一直尝试通过各种政策推动药企做大做强。然而，30多年过去，尽管取得了很大成绩，但药品生产企业数量多、规模小、创新能力弱的局面，还没有根本改变，”据胡颖廉介绍，中国药品生产企业最多的时候高达六七千家，当前维持在四五千家的水平，创新药企和大企业确实脱颖而出，但小企业还是广泛存在。

“好几版药品生产质量管理规范（GMP）实施了，仿制药一致性评价投入也是成百上千万，这些监管政策都内含着提高医药产业成色的初衷，但从结果看，还是有大量企业过关了。”他进一步解释，“并不是说医药产业中不应该有小企业，但这些企业究竟是靠独特的技术、工艺和产品生存下来的，还是有其他因素，这个问题很值得思考”。“现实中有个别药企，规模不大，只有一两个品种在卖，必须要过一致性评价，用低价拿下带量集采，否则就要关门。然后在包装、辅料上想办法，千方百计压低成本。”胡颖廉告诉《知识分子》。

04

患者和医生体感不好，根源在哪里？

回到这次讨论发声的源头，患者和医生们根据自身情况发起的对仿制药安全有效性的担忧，是否值得关注和被看见？

《知识分子》访问了数位医生，他们的态度更为谨慎，“需要更多的临床疗效研究和数据”，不同科室感觉的情况也有差异。

北大肿瘤医院消化肿瘤VIP病区主任、主任医师张晓东介绍，“为什么心血管医生反应比较大，因为一个药物的疗效情况，他们在很短的周期就能感觉，也有清晰的数值参照。但是肿瘤临床感知不太一样。多数实体肿瘤的化疗疗效，特别是消化道肿瘤，即使是原研药疗效也就是40%-50%左右，仿制药与原研药疗效差异很难在短时内判定出差异。举个例子，一个药的疗效在30%的话，可能做半年的化疗，就能碰到1-2个达到肿瘤退缩特别好的情况；50%疗效的话，可能半年能遇到10个这样肿瘤退缩很好的病人。所以在这种情况下，将集采后药效的变化，很难进行判断。”

从副作用和不良反应来看，张晓东举例，最早的消化道肿瘤仿制药，20年前副作用可能还比较明显，比如由于工艺水平，过敏反应的发生率很高。但这些年仿制药发展，仅从她个人来看，用于消化道肿瘤的仿制药并不存在“国产仿制不良反应高于原研药”。

而包括张晓东在内，医药界人士也表示，很难做仿制药和原研药头对头的对比，“耗费成本巨大”。

对于这次舆论普遍提及的“麻药不麻”问题，《医学界》引用医护人员的说法，手术中的病人还能感觉到“开刀”，医生不得不加大麻药剂量，病人醒来的时间又延后。

2023年江苏大学药学院金兴成及其同事在《安徽医药》发布的一篇论文《合肥市某三甲综合医院医师/药师对国家组织集中采购药品用药行为的影响》中也提到，“某一类国家集采药品与原研药在临床疗效上确实有着明显差距，例如部分麻醉药和国产抗生素，临床医生表示效果确实欠佳，不宜临床使用，需严格把控一致性评价。”

对此，张星一认为这些麻药是否存在生物利用度不足还需要更多数据和论证。“麻药一般是注射剂型，生物利用度接近百分之百，麻不麻跟每个人的体质和病理状态关系较大。不同级别的麻药，每个病人当天身体状况的差异，表现出的麻醉情况都有差异。仿制药替代过程中，临床医生在使用中也需要不断熟悉具体药的特性，按照药的特性对患者用量进行微调。”

江苏省人民医院主任医师白剑峰也在社交媒体上补充了自己的临床观察，一些药效不佳的肌松剂“导致腹腔空间非常小，手术操作困难”，医生不得不再加一支，有时加到3支，大大增加了手术风险，“有人说肌松剂效果不好是个人感官，但是统计一下大医院今年和集采前的肌松剂使用量差多少，如果我们现在开胆囊用的肌松剂是之前的两倍甚至三倍，不是很能说明问题吗？”

我们一直在疯狂地补课，弥补仿制药监管和生产的不足。同时，还持续面临新的问题，老龄化加快，病患数增加，医保资金有限。这种背景下，仿制药的替代也在提速。

张星一认为一刀切自有其无奈，“即使仿制药比原研药便宜一半，但是基于过往的口碑和用药习惯，很难替换原研药市场。因此医保局出来扮黑脸，他们的思路是，只要带小蓝标的（通过一致性评价）药物都是一样的，那我只用关注价格就好。”

但无可否认的是，这种飞速甚至一刀切的管理政策，意味着药品一经中选，该医院相关疾病领域的患者几乎全部换用中选仿制药，忽略了患者特点、疾病严重程度和药品特殊性，失去更多选择权的情况下，一些患者和医生出现不适是必然的。

论文《域外典型国家药品使用环节仿制药替代促进政策的经验及启示》介绍，一些临床如果不合理用药就会导致严重不良反应，研究者将这些药物进行了低风险、中风险、高风险三大类的分类，而英国、德国等基于风险管理理念、依据风险大小对仿制药替代实施分类管理。

图源：《 域外典型国家药品使用环节仿制药替代促进政策的经验及启示》，中国卫生政策研究

以替代风险高的抗癫痫药物为例，英国又进行了分类，分为替代风险高、中等风险和相对安全的药品，对不同类别给予不同的替代建议，帮助医生和患者决定。

图源：《 域外典型国家药品使用环节仿制药替代促进政策的经验及启示》，中国卫生政策研究

然而，如同我们的仿制药工艺一样，我们目前的管理同样没有实现如此精细化的程度。

但事实上，药品不同于其他商品，并非价格越低，患者就更倾向哪一种。

中国药科大学、南京医科大学、山东大学的几位研究者2024年7月在Frontiers in Pharmacology发表了一份300多人的样本研究，他们在东部、中部、西部三个城市（南京、郑州和西安）各选择一家大型综合医院，对患者进行问卷调查和焦点小组访谈。

研究者发现，现行仿制药政策的患者接受率为68.56%（基准情景），如果把政策改为强制替代，政策接受率下降到59.24%。即使将仿制药的报销水平提高10%，政策接受率也只是到78.67%。

但是，如果所有仿制药都通过一致性评价（进入集采的药物都是通过一致性评价）、仿制药的报销率提高10%，实施仿制药的信息批露、对上市后仿制药进行监测，患者的接受率达到94.66%。

此次讨论中还值得关注的一个问题是，医生在临床用药的决策权有多大。中国曾经历过一段“以药养医”的历史，医疗腐败多次被曝出，不乏医生基于利益驱动进行药物推荐。尽管当前政策扭转了这一现象，但人们对于医生在临床用药的角色仍然时刻警惕，我们需要承认的是，用药决策不应该掌握在单一主体手里，医保、临床医生、患者在里面都应该有各自的角色体现，发挥最大的专业价值。

张星一说，“这意味着，医保可以更具包容性，改变单一的价格指标，更多地让患者和医生有机会参与和发声。现在很多都是大城市的医学专家进行表达，也要让用药极广的基层的医生有说话的机会。市县级基层医生面临的又是另一种情况，他们面对的病人情况与大城市的患者用药情况不太一样。我们需要完善这样的专家表达体系，来支撑我们的政策构建，以覆盖更广大的人群。”